En 1910, el egiptólogo Lord Winston regresa a su mansión inglesa acompañado de su nueva mujer, la cantante lírica Claretta Castafiore. El recuerdo de Ira Vamp, ex-esposa de Winston muerta en extrañas circunstancias, está presente en todos los rincones de la casa y en los criados. Frida, ama de llaves, está enamorada en secreto de Winston y una noche oscura decide atemorizar a Claretta contándole la terrible tragedia que ocurrió allí hace años. Los sucesos paranormales no tardarán en sucederse.

La unión artístico-humorística entre Josema Yuste y Florentino Fernández comenzó de forma exitosa con la obra de teatro Una pareja de miedo. El Misterio de Ira Vamp, escrita por Charles Ludlam y adaptada para la ocasión por Santiago Segura, Pedro Febrero, Alberto Papa-Fragomén y los propios actores. La función era un maratón de risas muy bien amparado por los cambios de registro y vestuario de sus dos únicos protagonistas, encargados de interpretar todos los papeles. Ahora este entramado se pasa a la gran pantalla en La venganza de Ira Vamp. Dirigida por Álvaro Sáenz de Heredia (Papa Piquillo), esta comedia de miedo cuenta con múltiples gags que parodian el cine de terror clásico.

No es la primera incursión cinematográfica del ex Martes y 13, Josema Yuste, ya que co-protagonizó El robobo de la jojoya y Aquí huele a muerto a las órdenes de Sáenz de Heredia. Tampoco debuta Florentino Fernández, con la diferencia de que sus papeles son más recientes (véanse las dos entregas de Isi/Disi). Estos dos cómicos se valen para interpretar a la mayoría de personajes, como ocurría en las tablas, pudiendo multiplicarse en los planos por las bondades digitales. Junto a ellos, destaca la aparición de Chiquito de la Calzada.