Mac y Kelly Radner esperan su segundo hijo, por lo que deciden convertirse definitivamente en adultos y mudarse a las afueras. Cuando parecía que el vecindario volvía a su ser después de los estragos producidos por Delta Psi, y que sería fácil vender su hogar, una nueva fraternidad de chicas alquila la casa de al lado. Para deshacerse de ellas, que han huido del sistema sexista de la universidad para dar rienda suelta a sus salvajes fiestas, los Radner recurrirán a Teddy, su antiguo vecino.

Después del éxito incontestable de  Malditos vecinos, Nicholas Stoller ( Todo sobre mi desmadre) vuelve a ponerse detrás de las cámaras para dirigir el segundo asalto del combate entre paternidad y fraternidad en Malditos vecinos 2. Con el objetivo de no hacer una mera repetición más grande de los gags de la primera entrega, el equipo de la cinta conserva el espíritu desmadrado y grosero de la franquicia, pero aprovecha para hacer evolucionar a sus personajes y enfrentarles a nuevos conflictos y situaciones que les harán madurar. De este modo, el matrimonio que interpretan Seth Rogen ( Los tres reyes malos) y Rose Byrne ( Una madre imperfecta) abandonan definitivamente sus años de juerguistas para abordar la educación de su niña pequeña, lo que les llevará a cuestionarse su capacidad como padres. Mientras tanto, Teddy, el antiguo vecino y líder de Delta Psi interpretado por Zac Efron (Las novias de mis amigos), vive una vida carente de sentido y siente que está estancado. Los tres se aliarán contra una fraternidad de chicas, liderada por Chloe Grace Moretz ( La quinta ola), que se enfrentará a la desigualdad imperante en el campus y recordará al matrimonio Radner en qué podría convertirse su hija si fracasan como padres.