En la cosmopolita y superpoblada Buenos Aires, Martín es un joven con desordenes fóbicos que se sumerge en un mundo virtual e irreal, alejándose paulatinamente de la realidad. Mariana acaba de separarse de su marido y experimenta el dolor de la situación en el caos de su pequeño apartamento, del que apenas sale. Estas dos personas tan distintas, maltratadas por la vida, se llegarán a encontrar en la inmensidad de la gran ciudad compartiendo sus miedos y la soledad en la que están sumidos.

Tras una breve carrera en el mundo del cortometraje, el director argentino Gustavo Taretto debuta en la gran pantalla con esta crónica sobre la soledad y la alienación de dos personas diferentes en la gran ciudad, de cómo aquellas causas que les han hecho huir de la sociedad (una dura separación, en el caso de Mariana y la enfermedad psíquica de Martín) les acabará uniendo en un último hilo de esperanza para salir de la oscuridad en la que se han convertido sus vidas. Medianeras es una crítica a la falta de humanidad de la sociedad moderna, donde las nuevas tecnologías y la globalización han sepultado la esencia natural de la comunicación humana en pos de un sistema de relaciones más superficiales, llenas de artificio, que proyectan una sensación mayor de soledad y de abandono.

El semidesconocido Javier Drolas (Lo nuestro no funciona, El mural) compone a un personaje complejo, a un anti-social fóbico que se recluye en su apartamento para llevar una vida que le proporcionan los videojuegos. Le acompaña la magnífica Pilar López de Áyala, surgida de la estupenda cantera actoral de la serie Al salir de clase y que despuntó en la gran pantalla con títulos como Juana la Loca, Las 13 rosas o Lope, encarnando a Mariana, que sale del duro trance de una separación reciente para encontrarse en la soledad más absoluta. Medianeras cuenta también con la intervención de la mexicana Inés Efron (El nido vacío, El niño pez), Adrián Navarro (Ciudad en celo) y Rafael Ferro (La antena).