Su físico determinó sus elecciones profesionales. Chris O´Donnell trabajó como modelo desde los 13 hasta los 16 años apareciendo en diversos spots publicitarios, entre ellos uno de Mc Donald´s. No descuidó sus estudios, de hecho se licenció en marketing por la Universidad de Boston. Aún con todo su objetivo último era Hollywood pero estuvo a punto de tirar la toalla. Justo en el momento en que su madre le animó a presentarse a un último casting. La película era "Los hombres no abandonan", y Chris consiguió uno de los papeles protagonistas.

Su carrera despegó entonces como un bólido gracias al éxito de "Tomates verdes fritos" y "Esencia de mujer", sus dos siguientes proyectos rodados en 1992 y 1993 respectivamente. "Los tres mosqueteros" le convirtió en estrella definitivamente, estatus que confirmó interpretando a Robin en "Batman Forever" y "Batman y Robin". Desde entonces su carrera se atranca y Chris se refugia en películas de menos peso industrial como "Cookie´s Fortune", "Kinsey" o "The Company". El público televisivo le recuerda por su paso por "Anatomía de Grey".