Natural de Kansas pero criado en el extrarradio de la ciudad de Detroit, Denis O´Hare heredó de su madre, músico, su inclinación hacia las artes. Tocaba el órgano y era miembro del coro del colegio cuando comenzó su andadura en el mundo del teatro amateur. Fue un flechazo, y una vez graduado se mudó a Chicago para estudiar interpretación en la prestigiosa Northwestern University. Desarrolló una brillante carrera teatral que le llevó a triunfar en los escenarios más exigentes de Broadway y a ganar un premio Tony como mejor actor protagonista. Su idilio con el cine es tardío, y data de finales de la década de los 90. Woody Allen le confió un papel en Acordes y desacuerdos, y desde entonces O´Hare acumula papeles secundarios de prestigio en películas como 21 gramos, Un corazón invencible, El intercambio o La legión del águila, como hitos más destacados. En 2014 protagoniza La pirámide, ópera prima del guionista Grégory Levasseur.