Hijo de artistas, su madre era Silvia Derbez, actriz, y su padre Eugenio Gonzalez Salas, publicista. Eugenio Derbez estudió actuación en el centro de Educación artística de Televisa. Es conocido sobre todo por su faceta de humorista y de creador de personajes. A lo largo de su vida ha fabricado innumerables personajes cómicos para sus programas de televisión. Además, ha escrito libros de comedia protagonizados por uno de sus principales personajes: Armando Hoyos.

Su debut como director fue con Hombre de piedra, tras la que vino el papel protagónico en el éxito de taquilla No eres tú, soy yo (2010). En 2013 dirige y protagoniza No se aceptan devoluciones con la que triunfa de nuevo en taquilla. A pesar de sus pinitos en la dirección, Derbez sigue siendo un actor de tomo y lomo, lo que demuestra delante de las cámaras en películas como Los milagros del cielo, El tamaño Sí importa, The mongolian conspiracy o Geostorm.

Vive en los Ángeles. El 7 de Julio de 2012 se casó con Alesandra Rosaldo, con quien ha tenido su primera hija en 2014.