Hijo de músicos Kelsey Grammer mamó en casa el amor al escenario. No tuvo una infancia fácil, no en vano a los 13 años tuvo que superar la muerte de su padre, asesinado, y pocos años después la de su hermana, violada y después igualmente asesinada. Desde niño tuvo claro que quería ser un actor de éxito, y para conseguir su objetivo estudió arte dramático en el mítico Juilliard School para, posteriormente, entrar a formar parte de la compañía del Old Globe Theatre de San Diego. Debutó en Broadway a comienzos de los 80 y en 1984 dio un salto cualitativo interpretando uno de los personajes protagónicos de la serie Cheers, que le convirtió en estrella de la pequeña pantalla; siguió arrasando con Frasier, que también produjo y que hizo de él uno de los cómicos más admirados de los 90. La serie, sin duda su gran éxito, le reportó cuatro premios Emmy. Con menos relevancia, Kelsey también ha tenido presencia en la pantalla grande con filmes como Abajo el periscopio, 15 minutos, X-Men La decisión final, Transformers: La era de la extinción, Los mercenarios 3 o Malditos vecinos 2. También es un consumado actor de doblaje. Suya es la voz original del actor secundario Bob en Los Simpson y la de personajes de películas como Rebelión en la granja, Toy Story 2 o Cigüeñas.