Sobrina de la actriz Concha Velasco, Manuela Velasco heredó de su tía la pasión por el mundo del espectáculo. Debuta en el cine con un breve papel en La ley del deseo de Almodóvar con apenas 12 años, pero será en la televisión donde encuentre su trampolín de lanzamiento, como presentadora de espacios como Del 40 al 1 o Cuatrosfera, y como actriz en series como Médico de familia u Hospital Central, entre otras. Busca hacerse un hueco en la pantalla grande gracias a Atraco a las tres y media o El club de los suicidas, pero es su participación en [REC], una de las cintas más exitosas del cine nacional en la primera década de los 2000, lo que propicia su ingreso en la élite. Lo hace con un Goya como mejor actriz revelación bajo el brazo y desde entonces no deja de crecer gracias a películas como Sangre de mayo, Amigos o Holmes and Watson: Madrid Days, que compagina con estelares apariciones en series como Águila Roja o Aída. En 2014 protagoniza [REC] 4:, el cuarto y último episodio de la influyente saga.