Oriundo de la ciudad eterna, Sergio Castellito se ganó la vida en una empresa distribuidora de periódicos antes de dar rienda suelta a su verdadera vocación. Estudia arte dramático en la Accademia Nazionale d´Arte Drammatica Silvio D´Amico, y una vez licenciado no tarda en comenzar a trabajar con regularidad en la pantalla grande y, sobre todo, en el teatro. Su primer papel relevante en el cine llega en 1983, a la sombra del mismísimo Mastroianni en la película Il generale della armata morta. Desde entonces cuaja poco a poco como uno de los más brillantes intérpretes de su generación gracias a filmes como Pequeños equívocos, La gran calabaza, por la que logra un David de Donatello a mejor actor, El hombre de las estrellas o La sonrisa de mi madre. En 1999 decide dar el salto al otro lado de la cámara con Libero burro, tras el que llegarían No te muevas (junto a Penélope Cruz) o La bellezza del somaro. En 2008, además, logra uno de los hitos de su carrera interpretando al villano de la segunda entrega de Las crónicas de Narnia. No obstante sigue siendo en Italia donde cosecha sus mejores éxitos con cintas como O professore, Volver a nacer, Fortunata (que también dirige) o La famiglia perfetta, entre otras.